Sherlock Holmes ist ein ehemaliger Berater des Scotland Yard. Wegen einer längeren Drogenabhängigkeit ließ er sich in New York City in eine Entzugsklinik einweisen. Nach seiner Entlassung steht ihm eine Suchttherapeutin, die ehemalige Chirurgin Dr. Joan Watson, bei. Sie wurde von Holmes’ Vater engagiert, um sicherzustellen, dass dieser nicht in seine Heroinsucht zurückfällt. Damit sie ständig ein Auge auf Holmes haben kann, zieht sie vorübergehend in dessen Gästezimmer ein. Solange Holmes sich auf ungeklärte Mordfälle konzentrieren kann, hat er keinerlei Neigung zu einem Rückfall in die Drogensucht. Holmes verbringt seine Zeit in New York als unbezahlter Berater der örtlichen Ermittlungsbehörden. Dabei arbeitet er regelmäßig mit Captain Thomas Gregson vom New York City Police Department zusammen, den er bereits aus seiner Zeit bei Scotland Yard kennt, wo Gregson früher arbeitete.

Anfänglich ist die Beziehung von Holmes und Watson durch gegenseitiges Misstrauen geprägt. Holmes fühlt sich durch Watsons Anwesenheit in seinem Leben gestört und Watson glaubt, dass Holmes jederzeit rückfällig werden kann. Im Laufe der Zeit wird dieses Misstrauen aber zunehmend abgebaut, auch dadurch, dass Holmes neben den regelmäßigen Drogentests durch Watson im Zweifelsfall auch stets freiwillige Tests durchführt bzw. anbietet. Es entwickelt sich langsam eine Freundschaft zwischen den beiden, die auch darin mündet, dass beide jeweils ein gewisses Interesse für das Privatleben des anderen entwickeln. So versucht Holmes zu ergründen, warum Watson ihre Arbeit als Chirurgin kündigte, und Watson versucht herauszufinden, was Holmes in seine Heroinsucht trieb.